Metabolisme lipid pada kanker

Diposting oleh mei wina ,

Abstrak

Lipid membentuk berbagai kelompok molekul air-larut yang mencakup triacylglycerides, phosphoglycerides, sterol dan sphingolipids. Mereka memainkan beberapa peran penting di tingkat seluler dan organisme. Asam lemak adalah blok bangunan utama untuk sintesis triacylglycerides, yang terutama digunakan untuk penyimpanan energi. Phosphoglycerides, bersama-sama dengan sterol dan sphingolipids, mewakili komponen struktural utama dari membran biologis. Lipid juga dapat memiliki peran penting dalam sinyal, yang berfungsi sebagai utusan kedua dan sebagai hormon. Semakin banyak bukti bahwa sel-sel kanker menunjukkan perubahan tertentu dalam berbagai aspek pada metabolisme lipid. 

Perubahan ini dapat mempengaruhi ketersediaan lipid struktural untuk sintesis membran, sintesis dan degradasi lipid yang berkontribusi terhadap homeostasis energi dan kelimpahan lipid dengan fungsi sinyal. Perubahan metabolisme lipid dapat mempengaruhi proses seluler, termasuk pertumbuhan sel, proliferasi, diferensiasi dan motilitas. Ulasan ini akan memeriksa beberapa perubahan dalam metabolisme lipid pada kanker, baik di tingkat seluler dan organisme, dan mendiskusikan bagaimana mereka berkontribusi untuk aspek yang berbeda dari pembentukan tumor.

Singkatan
ACACA dan ACACB
isoform dari asetil-CoA karboksilase
ACC
asetil-CoA karboksilase
AMPK
5 'adenosin monofosfat-diaktifkan protein kinase
ATP
adenosin trifosfat
CoA
koenzim A
FADH 2
flavin adenin dinukleotida (bentuk hydroquinone)
FASN
lemak sintase asam
GLUT1
transporter glukosa 1

HIF
Faktor hipoksia-inducible
HMG
3-hidroksi-3-methylglutaryl
HMGCR
Koenzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl A reduktase / HMGCR-CoA reductase
IGF1
insulin-like growth factor 1
LPA
Asam lyophosphatidic
MAGL
monoasilgliserol lipase
mTORC1
Target mamalia dari rapamycin I kompleks
PDK
piruvat kinase dehidrogenase
SCAP
SREBP protein pembelahan-mengaktifkan
SCD
stearoil-CoA desaturase
SREBP
sterol protein elemen-mengikat peraturan
TCA
asam trikarboksilat
VHL
Von Hippel-Lindau

Deregulasi metabolisme lipid pada kanker
Kebanyakan sel mamalia dewasa memperoleh lipid dari aliran darah asam lemak baik sebagai gratis atau kompleks dengan protein seperti low-density lipoprotein. Lipid ini diperoleh dari sumber makanan atau asam lemak karbohidrat yang diturunkan disintesis di hati atau di adiposit, di mana mereka juga dapat disimpan dalam struktur intraselular yang disebut tetesan lipid.
De novo lemak-asam biosintesis dalam organisme dewasa terjadi terutama pada hati, jaringan adiposa dan payudara tempat menyusui. Kelompok-kelompok asetil untuk lemak-asam biosintesis disediakan terutama oleh sitrat, yang dihasilkan oleh asam trikarboksilat (TCA) siklus ( Gambar.1 ). Konversi sitrat menjadi asetil koenzim-A (asetil-CoA) dan oksaloasetat dikatalisis oleh adenosin trifosfat (ATP) liase-citrate. Oksaloasetat dapat dikonversi menjadi piruvat oleh enzim malat. Reaksi ini menghasilkan NADPH dan, bersama dengan reaksi NADPH-memproduksi dalam jalur fosfat pentosa, memberikan kekuatan mengurangi untuk sintesis lipid.



Gambar 1. Peraturan metabolisme lipid oleh jalur sinyal onkogenik. Banyak sel-sel kanker menunjukkan tingginya tingkat de novo sintesis lipid. Asam lemak yang diperlukan untuk produksi phosphoglycerides, yang bersama-sama dengan kolesterol, dapat digunakan untuk membangun membran sel. Triacylglycerides dan cholesterylesters disimpan dalam tetesan lipid. Lipid dari sumber ekstraseluler juga dapat digunakan untuk tujuan ini. Asam lemak dimobilisasi dari toko lipid dapat terdegradasi di mitokondria melalui β-oksidasi untuk menyediakan energi bila diperlukan. Banyak enzim dalam lemak-asam dan kolesterol biosintesis jalur yang diatur oleh SREBPs (disorot oleh kotak kuning). Aktivasi onkogenik dari PI3K / Akt mempromosikan penyerapan glukosa dan penggunaannya dalam sintesis lipid melalui aktivasi SREBP. Aktivasi E2F berikut hilangnya protein retinoblastoma meningkatkan ekspresi SREBPs dan gen target mereka. P53 mutan (p53mut) meningkatkan ekspresi gen dalam biosintesis kolesterol (mevalonate) jalur dengan mengikat promotor mereka. AMPK diaktifkan dalam menanggapi tingkat energi sel rendah dan mencegah sintesis lipid dan merangsang β-oksidasi melalui penghambatan ACC. AMPK juga dapat menghambat SREBP oleh fosforilasi langsung. Aktivasi HIF1 oleh hipoksia mengurangi fluks glukosa menjadi asetil-CoA melalui mitokondria. Metabolisme reduktif glutamin yang diturunkan α-ketoglutarat memberikan sitrat sitoplasma dalam sel hipoksia. ACAT, asetil-CoA asetiltransferase; ACLY, ATP liase sitrat; ACSL, asil-CoA sintetase rantai panjang; CPT1, karnitin palmitoyltransferase; ETC, rantai transpor elektron; HMGCS, HMG koenzim A sintase; IDH, dehidrogenase isocitrate; MCT, transporter monocarboxylate; pRB, retinoblastoma 1.


Langkah lemak-asam biosintesis membutuhkan aktivasi asetil-CoA untuk malonil-CoA. Ini adalah proses yang memakan energi dikatalisis oleh asetil-CoA karboksilase (ACC). The asetil dan malonil kelompok kemudian digabungkan ke asil-pembawa domain protein dari enzim multifungsi lemak-asam sintase (FASN). Kondensasi berulang kelompok asetil menghasilkan asam lemak jenuh 16-karbon dasar (asam palmitat).
Elongasi lebih lanjut dan desaturasi asam lemak yang baru disintesis berlangsung di wajah sitoplasma membran retikulum endoplasma. Asam lemak dengan rantai panjang, seperti asam stearat, diperoleh melalui aksi keluarga enzim ('pemanjangan protein lemak-asam yang rantai sangat panjang') yang menambah dua karbon ke ujung rantai di setiap siklus reaksi. Keluarga ini terdiri dari tujuh anggota (ELOVL1-7) dengan panjang rantai yang berbeda dan kekhususan saturasi.
Desaturasi dikatalisis oleh lemak asil-CoA desaturases, yang meliputi desaturases stearoil-CoA (SCDs). SCD1 memperkenalkan ikatan ganda pada posisi Δ9 asam palmitat dan stearat untuk menghasilkan mono asam lemak tak jenuh. Lemak asil-CoA desaturases mengkatalisis sintesis asam lemak tak jenuh tinggi dari asam lemak tak jenuh ganda esensial, yang terutama berasal dari diet. Desaturasi mengubah sifat fisik dari asam lemak rantai panjang, termasuk yang digunakan untuk sintesis phosphoglycerides membran, dan merupakan faktor penentu penting dari membran fluiditas. Asam lemak juga dapat digunakan untuk penyimpanan energi dalam bentuk triacylglycerides. Ini terdiri dari tiga rantai asam lemak dari panjang rantai yang berbeda dan saturasi terikat dengan molekul gliserol via ikatan ester.
Tercatat, lebih dari 50 tahun yang lalu, bahwa jaringan neoplastik dapat mensintesis lipid dengan cara yang mirip dengan jaringan embrio (dalam masalah ini dari FEBS, Altam & Dang membahas kesamaan antara metabolisme sel-sel tumor dan normal berkembang biak sel, menggunakan sel T sebagai contoh). Pada tahun 1996, Kuhajda dan koleganya menunjukkan bahwa OA-519, sebuah penanda prognostik kanker payudara, sesuai dengan FASN. Sejak itu, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa sel-sel tumor mengaktifkan de novo sintesis lipid. Beberapa kanker, termasuk payudara dan prostat, menunjukkan peningkatan ekspresi FASN, yang menunjukkan bahwa asam lemak sintesis memainkan peran penting dalam patogenesis kanker. Selain itu, telah terbukti bahwa liase ATP-sitrat diperlukan untuk transformasi sel in vitro dan untuk pembentukan tumor in vivo  dan penghambatan kimia ACC menginduksi penangkapan pertumbuhan dan apoptosis pada sel kanker prostat. The rantai panjang asam lemak elongase ELOVL7 ditunjukkan untuk diekspresikan dalam kanker prostat dan diperlukan untuk pertumbuhan sel-kanker prostat, mungkin karena perannya dalam sintesis steroid, seperti androgen dan meskipun berlebih dari elongases belum memiliki laporan pada tumor lainnya, perlu dicatat jika kelebihan Ras onkogenik telah terbukti meningkatkan tingkat rantai asam lemak yang sangat panjang, menunjukkan bahwa mereka dapat memainkan peran yang belum-diketahui dalam transformasi.
Proses biosintesis yang penting dalam metabolisme lipid adalah jalur mevalonat, yang memfasilitasi sintesis kolesterol ( Gambar.1 ). Langkah-langkah pertama biosintesis kolesterol melibatkan kondensasi asetil-CoA dengan acetoacetyl-CoA untuk membentuk 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG) -CoA. Pengurangan HMG-CoA ke mevalonate oleh HMG-CoA (HMGCR) merupakan reaksi tingkat-membatasi sintesis jalur kolesterol dan sangat diatur. HMGCR adalah protein retikulum endoplasma-transmembran dan stabilitas diatur oleh sterol-sensing-domain yang menengahi degradasi di bawah tingkat jenuh  sterol. Kolesterol merupakan komponen penting dari membran biologis karena memodulasi fluiditas dari lipid bilayer dan juga membentuk microdomains deterjen-tahan disebut rakit lipid yang mengkoordinasikan aktivasi beberapa jalur sinyal transduksi. Kolesterol jalur biosintesis juga menghasilkan zat antara yang dibutuhkan untuk isoprenylation dari GTPase kecil, termasuk farnesylation Ras dan geranyl-geranylation dari Rho. Akhirnya, sterol memiliki peran penting dalam pengembangan organisme karena menjadi tulang punggung struktural untuk sintesis hormon steroid.
Akumulasi kolesterol telah dilaporkan pada kanker prostat dan deregulasi dari jalur mevalonate telah dikaitkan dengan transformasi. Menariknya, HMGCR adalah target untuk kelas obat penurun kolesterol yang dikenal sebagai statin. Statin menunjukkan aktivitas antiproliferatif di beberapa baris sel kanker, dengan efek yang dijelaskan mulai dari penangkapan siklus sel (misalnya pada sel kanker payudara untuk apoptosis (misalnya pada leukemia myeloid akut). Statin juga telah ditunjukkan untuk meningkatkan sensitivitas sel kanker kolorektal untuk agen kemoterapi melalui induksi pemrograman ulang epigenetik, dan memang kombinasi statin dengan kemoterapi telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis pasien dengan leukemia akut myeloid dan hepatoseluler karsinoma, antara lain. Berbagai jutaan pasien di seluruh dunia diperlakukan dengan statin untuk menurunkan kolesterol, ini telah mengangkat pertanyaan apakah penggunaannya dapat dikaitkan dengan kejadian penurunan kanker. Banyak analisis epidemiologi, terutama retrospektif, telah diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir, namun jawaban konklusif belum ditemukan. Efek statin pada kejadian kanker tampaknya sangat tergantung pada jenis tumor dan kelas statin yang digunakan. Misalnya, beberapa meta-analisis ditemukan baik tidak berpengaruh atau, kecenderungan yang tidak signifikan kecil menuju efek perlindungan dari statin terhadap kanker usus besar. Penelitian lain menemukan efek perlindungan yang signifikan di hepatoseluler karsinoma atau pada pasien yang diobati dengan statin lipofilik setelah didiagnosa menderita kanker payudara. Saat ini ada sejumlah studi prospektif yang sedang berlangsung yang akan membantu untuk akhirnya menyelesaikan pertanyaan ini.
Triacylglycerides dan cholesterylesters disimpan dalam tetesan lipid, struktur intraseluler memerintahkan terbentuknya dari retikulum endoplasma melalui proses pemula. Mereka terdiri dari fosfolipid dan sterol monolayer mengandung protein spesifik dan inti lipid nonpolar. Sel-sel kanker tampaknya mengandung peningkatan jumlah tetesan lipid dibandingkan dengan jaringan normal. Ini diamati pada adenokarsinoma kolon atau sel epitel usus setelah transformasi dengan H-ras V12. Penelitian yang sama menunjukkan bahwa siklooksigenase 2 dan prostaglandin synthase melokalisasi ke tetesan lipid dalam sel-sel kanker, menunjukkan bahwa struktur ini bisa terlibat dalam mengatur patogenesis kanker.
Triacylglycerides memberikan reservoir asam lemak yang dapat dimobilisasi untuk pembangkit energi melalui aksi dari serangkaian lipase, seperti hormon-sensitif lipase, adiposa trigliserida lipase dan monoasilgliserol lipase (MAGL). Asam bebas lemak sitoplasma kemudian digabungkan ke CoA dan rantai asil ditransfer ke karnitin oleh karnitin acyltransferase untuk diangkut ke dalam matriks mitokondria ( Gambar.1 ). Setelah memasuki matriks mitokondria, rantai asil yang recoupled untuk CoA dan terdegradasi oleh putaran berulang oksidasi dan hidrasi. Proses ini dikenal sebagai β-oksidasi dan menghasilkan NADH dan flavin adenin dinukleotida (bentuk hydroquinone) (FADH 2) serta asetil-CoA, yang dapat memasuki siklus TCA harus benar-benar teroksidasi. Modus regulasi β-oksidasi memastikan bahwa sintesis lipid dan degradasi saling eksklusif. Kegiatan karnitin acyltransferase dihambat oleh malonil-CoA, yang dihasilkan oleh ACC selama lemak-asam biosintesis. Kedua isoform dari ACC - ACACA dan ACACB - berbeda dalam kemampuan mereka untuk diaktifkan oleh sitrat, dan ACACB dianggap isoform utama yang bertanggung jawab untuk menghambat β-oksidasi. ACC juga merupakan target untuk 5 'adenosin monofosfat-diaktifkan protein kinase (AMPK), sebuah protein kinase heterotrimeric yang diaktifkan dalam menanggapi tingkat energi yang rendah dan menghambat proses konsumen energi sementara mempromosikan produksi energi. AMPK phosphorylates dan menghambat kedua ACACA dan ACACB, mengakibatkan penghambatan asam lemak sintesis dan induksi β-oksidasi.
Ada sejumlah studi yang menghubungkan β-oksidasi dengan kanker. Oksidasi asam lemak adalah jalur dominan untuk pembangkit energi pada kanker prostat dan ditingkatkan mitokondria β-oksidasi asam lemak telah dikaitkan dengan promosi tumor pada kanker pankreas. Penghambatan β-oksidasi menginduksi apoptosis pada sel-sel leukemia dan sel glioblastoma. Aktivasi farmakologi β-oksidasi juga dapat menyelamatkan ketergantungan glukosa sel Akt-berubah, menunjukkan bahwa jalur ini dapat memberikan metabolit penting bagi kelangsungan hidup sel kanker.

Aktivasi jalur onkogenik merangsang sintesis lipid
Sebagian besar enzim yang terlibat dalam lemak-asam dan biosintesis kolesterol diatur oleh sterol protein elemen-mengikat peraturan (SREBPs) ( Gambar.1 ). SREBPs faktor transkripsi helix-loop-helix keluarga leusin ritsleting. Mereka diterjemahkan sebagai prekursor 125-kDa yang dimasukkan ke dalam membran retikulum endoplasma mana mereka terikat oleh pembelahan-mengaktifkan protein SREBP (SCAP). Tiga isoform SREBP - SREBP1a, SREBP1c dan SREBP2 - telah diidentifikasi dalam sel mamalia. SREBP1a dan SREBP1c dihasilkan oleh splicing alternatif dan bervariasi dalam tingkat ekspresi mereka di berbagai jaringan, dengan SREBP1a menjadi isoform paling melimpah di baris sel yang paling berbudaya. Meskipun ada tumpang tindih antara gen target mereka, SREBP1 terutama mengatur asam lemak, fosfolipid dan triasilgliserol sintesis, sementara SREBP2 mengontrol ekspresi gen kolesterol sintesis.
Kegiatan SREBPs diatur ketat oleh konsentrasi sterol intraseluler. Ketika tingkat sterol rendah, kompleks SREBP / SCAP dapat bergaul dengan vesikel berlapis COPII dan mentranslokasi ke Golgi di mana dua-langkah proteolitik belahan dada melepaskan fragmen transcriptionally aktif 65-kDa N-terminal. Protein matang ini kemudian bisa masuk inti dan mengatur transkripsi dengan mengikat elemen sterol-peraturan dalam wilayah promotor gen target SREBP. Ketika konsentrasi kolesterol seluler mencapai tingkat jenuh, asosiasi kompleks SREBP / SCAP dengan COPII dihambat sebagai akibat dari mengikat gen insulin-induced, dan kompleks dipertahankan dalam retikulum endoplasma. Model klasik ini regulasi tergantung sterol berlaku terutama untuk SREBP2 dan telah disebut 'diatur proteolisis intramembrane'. Hal ini dilestarikan antara lalat dan mamalia. Namun, pengolahan SREBP di Drosophila diatur oleh fosfatidilkolin dan fosfatidiletanolamin bukan oleh sterol. Menariknya, baru-baru ini menunjukkan bahwa menipisnya fosfatidilkolin dalam sel mamalia menyebabkan akumulasi nuklir SREBP1, tapi bukan dari SREBP2, bahkan di hadapan kolesterol dan melalui SCAP-independen mekanisme, menunjukkan bahwa tingkat fosfolipid mungkin regulator utama SREBP1.
Selain regulasi oleh proteolisis, aktivitas faktor transkripsi SREBP dimodulasi oleh interaksi mereka dengan transkripsi co-aktivator seperti p300 atau siklik adenosin monofosfat respon protein unsur-binding-binding. SREBP juga dapat mengaitkan dengan co-faktor / mediator kompleks aktivator-direkrut untuk mengaktifkan gen target tertentu. Selanjutnya, SREBPs membawa cdc4 motif phospho-degron dan dapat terfosforilasi oleh glikogen sintase kinase 3, sehingga polyubiquitination dan degradasi protein matang.
Phosphoinositide 3-kinase / Akt / PKB (protein kinase B) jalur sinyal sering diaktifkan pada kanker manusia. Insulin merangsang sintesis lipid dan aktivitas ACC di hati dan jaringan adiposa dan Akt dapat memfosforilasi liase ATP-sitrat dan mengaktifkan ekspresi beberapa gen yang terlibat dalam kolesterol dan lemak-asam biosintesis. Satu efektor hilir penting Akt adalah target mamalia kompleks rapamycin I (mTORC1), kinase multiprotein terlibat dalam regulasi dari beberapa proses metabolisme, termasuk sintesis protein. Kegiatan mTORC1 juga diatur oleh asam amino tertentu (ditinjau oleh Richard F. Domba di edisi iniFEBS). Menariknya, aktivitas mTORC1 diperlukan untuk akumulasi nuklir SREBP1 dewasa dalam menanggapi Akt aktivasi, dan profil transkripsi sel kekurangan untuk tuberous sclerosis yang kompleks 1 atau 2 gen, dua regulator negatif mTORC1, mengungkapkan bahwa SREBP adalah penting komponen jaringan regulasi metabolisme hilir sinyal ini sumbu. mTORC1 juga mengatur ekspresi SREB1F dan diperlukan untuk stimulasi lipogenesis dalam hati. Fungsi SREBP juga penting untuk regulasi tergantung Akt dari ukuran sel, baik dalam sel mamalia dan di sayap mengembangkan Drosophila melanogaster , menunjukkan bahwa poros Akt / mTORC sinyal mengatur protein dan sintesis lipid secara bersama selama pertumbuhan sel.
Fungsi SREBP juga hilir beberapa jalur supresor tumor. AMPK, yang merupakan hilir dari kinase hati penekan tumor B1, langsung dapat memfosforilasi SREBP, sehingga mencegah aktivasi proteolitik yang. Hilangnya protein retinoblastoma mempromosikan ekspresi gen yang terlibat dalam isoprenylation N-Ras melalui induksi SREBP1 dan SREBP2. Selanjutnya, mutan tumor rekan p53 protein dengan SREBP di promotor gen dalam jalur mevalonat dan meningkatkan ekspresi mereka. Hyperactivation ini mengganggu arsitektur jaringan dan mempromosikan pembentukan kanker payudara, menempatkan tergantung SREBP lipogenesis pada inti dari proses transformasi.
SREBP1 dan SREBP2 yang diekspresikan dalam sejumlah kanker. SREBP1 diaktifkan oleh pertumbuhan epidermal signaling reseptor faktor menyimpang di glioblastoma multiforme manusia, meskipun secara independen dari mTORC1, dan induksi tergantung SREBP1 dari low-density lipoprotein ekspresi reseptor sangat penting bagi kelangsungan hidup kanker ini. Temuan ini menunjukkan bahwa aktivasi SREBP adalah fungsi penting dari jalur sinyal onkogenik pada kanker.

Hipoksia dan lipid metabolisme
Tumor padat sering daerah hipoksia hadir sebagai konsekuensi dari peningkatan volume tumor yang outgrows kapasitas jaringan pembuluh darah tersebut. Ketersediaan oksigen yang rendah menyebabkan aktivasi faktor hipoksia diinduksi (HIFs), dua faktor transkripsi heterodimeric terdiri dari α-subunit (HIF1-α atau HIF2-α), dan β-subunit. Di bawah normoxia, HIF-1α dan HIF-α ditargetkan oleh oksigen sensitif prolyl-hydroxylases dan ditandai untuk degradasi oleh Von Hippel-Lindau (VHL) tumor tergantung penekan ubiquitination. Mutasi pada VHL sering terjadi di karsinoma sel ginjal dan mempromosikan negara pseudo-hipoksia yang mengarah ke stabilisasi HIF1α dan HIF2α, bahkan di hadapan oksigen. HIFs juga dapat diaktifkan dengan jalur onkogenik dan oleh hilangnya p53. Menariknya, aktivitas metabolik juga dapat berkontribusi untuk aktivitas HIF. Menonaktifkan mutasi pada enzim siklus TCA fumarat hidratase atau suksinat dehidrogenase memimpin dengan akumulasi suksinat, yang menghambat aktivitas prolyl-hydroxylases dan hasil dalam akumulasi HIF1α.
Aktivasi HIF tidak hanya mempromosikan angiogenesis dengan menginduksi ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular, juga mendorong adaptasi dengan lingkungan hipoksia melalui switch metabolisme untuk produksi energi anaerobik. HIF menginduksi ekspresi transporter glukosa 1 (GLUT1) dan beberapa enzim glikolitik. HIF juga mencegah masuknya piruvat ke dalam siklus TCA dengan menginduksi ekspresi piruvat dehidrogenase kinase 1 (PDK1), kinase yang memfosforilasi dan menghambat piruvat dehidrogenase, sehingga mencegah sintesis lipid yang diturunkan glukosa. Namun, hal itu menunjukkan bahwa HIF1 menginduksi ekspresi FASN di lini sel kanker payudara manusia dan ekspresi FASN meningkat di daerah tumor hipoksia. Karena aliran karbon dari glukosa menjadi asam lemak dilemahkan oleh hipoksia, sumber karbon lainnya yang diperlukan untuk mendukung lemak-asam sintesis pada kondisi ini. Memang, asetil-CoA sintetase 2, enzim dua arah catalysing sintesis asetil-CoA dari asetat sitoplasma, yang disebabkan oleh hipoksia dan mempromosikan kelangsungan hidup sel kanker di bawah kondisi ini. Baru-baru ini, tiga studi independen menunjukkan bahwa glutamin menjadi sumber karbon utama untuk sintesis lipid dalam ketiadaan mitokondria fungsional.Studi ini menemukan bahwa isocitrate dehydrogenase-1 dapat menghasilkan sitrat sitoplasma oleh karboksilasi reduktif glutamin yang diturunkan α-ketoglutarat. Aktivitas metabolik ini ditemukan aktif dalam sel-sel kanker dengan mitokondria yang rusak dan di bawah hipoksia.
Efek penghambatan hipoksia pada β-oksidasi telah didokumentasikan dalam jaringan yang berbeda. Penyebab iskemia mengurangi β-oksidasi di hati dengan mencegah oksidasi NADH dan FADH 2, dan paparan dari makrofag untuk kondisi hipoksia hasil ditingkatkan penyimpanan triacylglycerides. HIF1 telah dilaporkan untuk mempromosikan akumulasi lipid melalui induksi protein hipoksia-diinduksi 2, protein yang terlibat dalam deposisi lipid netral menjadi tetesan lipid. HIF1 juga mempromosikan penyerapan lemak-asam bebas dan produksi triasilgliserol dalam hati dan jaringan adiposa melalui induksi dari γ reseptor proliferator-diaktifkan Peroksisom. Baru-baru ini, terungkap bahwa HIF2 bertanggung jawab untuk perubahan dalam metabolisme lipid yang diamati pada hilangnya VHL di hati. Penghapusan-hati spesifik VHL pada tikus mengakibatkan steatosis disertai dengan peningkatan pembentukan tetesan lipid dan penurunan ekspresi gen β-oksidasi. Penelitian yang sama menunjukkan bahwa HIF2α juga menghambat ekspresi SREBP1c dan gen target dalam hati. Menariknya, karsinoma ginjal-sel yang jelas, yang ditandai dengan hilangnya VHL dan stabilisasi HIF1, juga menunjukkan sering akumulasi lipid. Sementara peran yang tepat dari tetesan lipid dalam mendukung kelangsungan hidup sel kanker dan / atau perkembangan tumor tidak sepenuhnya dipahami, adalah mungkin bahwa ditingkatkan penyimpanan triacylglycerides dapat bermanfaat dalam kondisi hipoksia intermiten karena dapat digunakan sebagai sumber bahan bakar tersedia setelah reoksigenasi.
Metabolisme lipid seluruh tubuh dan kanker
Perubahan tertentu dalam metabolisme lipid dapat berkontribusi pada kecenderungan pasien obesitas pada perkembangan kanker.Obesitas dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit meningkat untuk beberapa jenis kanker. Estimasi saat ini adalah bahwa 20% dari semua tumor dan 50% dari endometrium dan kanker esofagus dapat dikaitkan dengan obesitas. Obesitas kontribusi untuk risiko kanker meningkat terutama dengan menyebabkan resistensi insulin yang diperoleh. Akumulasi lipid dalam otot dan hati untuk memimpin peningkatan ketersediaan diacylglycerol intraseluler dan ceramide, yang mengganggu sinyal insulin dan menghambat penyerapan glukosa insulin-induced. Hal ini menyebabkan peningkatan sekresi insulin oleh sel beta pankreas, dan meningkatkan ketersediaan insulin-like growth factor 1 (IGF1) melalui pengurangan produksi faktor mengikat pertumbuhan protein insulin-seperti 1 dan 2 ( Gambar.2A ). Insulin dan IGF1 keduanya faktor pertumbuhan pro-tumourigenic yang merangsang proliferasi dan dapat melindungi sel dari apoptosis. Selain itu, resistensi insulin juga disebabkan oleh peradangan kronis tingkat rendah. Model tikus diet-induced atau diinduksi secara genetik obesitas telah menunjukkan bahwa perkembangan karsinoma hepatoseluler tergantung pada produksi sitokin inflamasi.



Gambar metabolisme lipid 2. Whole-tubuh dan kanker. (A) Obesitas dan resistensi insulin dapat brkontribusi pada perkembangan kanker dengan meningkatkan sekresi insulin oleh β-sel pankreas dan dengan meningkatkan ketersediaan IGF1 sebagai akibat dari peningkatan produksi protein IGF-mengikat. Sekresi sitokin inflamasi oleh jaringan adiposa juga dapat mempromosikan transformasi dan proliferasi sel tumor. Beban (B) Tumor mempromosikan pemecahan lipid dalam jaringan adiposa pasien cachexic.Sel tumor dapat menggunakan beredar lemak-asam bebas sebagai pasokan energi, untuk membran biosintesis atau untuk proses sinyal. Gliserol yang dihasilkan oleh pemecahan triacylglycerides dapat digunakan untuk glukoneogenesis di hati.

Sebaliknya, pembatasan diet diduga memiliki efek anti-tumourigenic. Namun, sejauh ini mungkin tergantung pada jaringan asal dan latar belakang genetik dari sel-sel kanker. Sebuah studi telah menunjukkan bahwa jalur sel kanker manusia yang menampilkan aktivasi konstitutif dari jalur PI3K tahan terhadap efek pertumbuhan penghambatan pembatasan makanan dalam xenografts tikus.Pembatasan diet mengurangi tingkat sirkulasi insulin dan IGF1 dan kemungkinan bahwa aktivasi konstitutif PI3K membuat tumor independen efek pertumbuhan-mempromosikan mereka.
Perubahan dalam metabolisme lipid juga dapat menjadi konsekuensi dari perkembangan kanker sebagai bagian dari penyakit yang dikenal sebagai cachexia kanker ( Gambar.2B ). Kanker cachexia adalah sindrom wasting dikaitkan dengan penurunan berat badan ekstrim dan penurunan fisik yang sering diamati pada pasien kanker dan menyebabkan morbiditas yang cukup besar. Cachexia ditandai dengan hilangnya otot rangka, dengan atau tanpa hilangnya jaringan adiposa, dan dapat berhubungan dengan anoreksia, peradangan dan resistensi insulin. Pasien kurus menunjukkan perubahan metabolik yang mencakup peningkatan pemanfaatan karbohidrat, protein degradasi dan penurunan simpanan lemak. Penurunan cadangan lemak diyakini terutama disebabkan oleh peningkatan lipolisis di jaringan adiposa, bukan oleh penurunan lipid Biogenesis, dan mengarah ke pengurangan volume sel adiposit tetapi bukan dari adiposit jumlah sel .
Salah satu mekanisme yang menyebabkan peningkatan lipolisis pada pasien dengan cachexia adalah ekspresi yang disempurnakan lipase hormon-sensitif dalam adiposit. Peningkatan ekspresi sel mati-inducing fragmentasi DNA faktor-alpha seperti efektor A juga telah diamati dalam jaringan adiposa pasien kurus. Ini melemahkan oksidasi glukosa in vitro dengan menghalangi masuknya piruvat ke dalam mitokondria melalui induksi PDK1 dan PDK4. Ini mempromosikan oksidasi asam lemak dan bisa berkontribusi pada hilangnya jaringan adiposa. Ini penghambatan piruvat dehidrogenase mungkin menjelaskan mengapa administrasi glukosa tidak menekan oksidasi lemak-asam pada pasien kurus.
Sedangkan mekanisme yang menyebabkan peningkatan lipolisis di jaringan adiposa pasien kanker telah sebagian terurai, link penting yang menentukan bagaimana tumor menginduksi perubahan-perubahan dalam adiposit tetap sulit dipahami. Namun, perubahan metabolik menimbulkan selama cachexia dapat meningkatkan pertumbuhan tumor dengan memicu metabolisme sel-sel kanker. Peningkatan kadar beredar bebas lemak-asam, monoacylglycerides dan diacylglycerides telah diamati pada pasien kanker ovarium kurus. Molekul gliserol dilepaskan selama degradasi triacylglycerides dapat digunakan untuk glukoneogenesis oleh hati, sementara lemak-asam bebas dapat memberikan tumor dengan substrat energik atau biosintesis atau molekul sinyal.

Metabolisme lemak memberikan kontribusi untuk fenotipe berubah dari sel-sel kanker
Karena keragaman peran biologis mereka, lipid berkontribusi beberapa aspek biologi tumor, seperti pertumbuhan, energi dan redoks homeostasis, serta penyebaran sel-sel kanker untuk membentuk metastasis jauh. Beberapa fungsi potensial metabolisme lipid diubah dalam sel kanker dibahas di bawah (lihat juga Gambar. 3 ).

Gambar 3. Lipid dapat mempromosikan berbagai aspek perkembangan kanker. Stimulasi asam lemak sintesis oleh sinyal onkogenik dan peningkatan mobilisasi dari jaringan adiposa sebagai konsekuensi dari cachexia meningkatkan ketersediaan lipid dalam sel-sel kanker. Ini dapat menyebabkan beberapa aspek dari fenotip tumor, seperti pertumbuhan dan proliferasi, kelangsungan hidup di bawah oksidatif dan energi stres, dukungan dari tingkat tinggi glikolitik dengan mempromosikan keseimbangan dan stimulasi jalur sinyal yang menyebabkan proliferasi dan invasi redoks (lihat teks untuk lebih jelasnya).
Pertumbuhan sel dan proliferasi
Proliferasi tinggi sel kanker memerlukan sejumlah besar lipid sebagai blok bangunan untuk membran biologis. Sintesis lipid telah terbukti diperlukan untuk pertumbuhan sel, setelah pengobatan dengan interleukin 3 atau dalam menanggapi aktivasi Akt dalam sel mamalia kultur. Menariknya, fungsi SREBP juga diperlukan untuk pemeliharaan ukuran sel dan ukuran organ D. melanogaster , menunjukkan bahwa pentingnya lipogenesis untuk pertumbuhan adalah kekal. Kegiatan SREBP diatur selama mitosis, menunjukkan bahwa ekspresi gen lipogenik diperlukan untuk sel-siklus perkembangan.
Berlebih dari SCD, gen target SREBP, telah diamati pada sel onkogen-berubah dan di beberapa kanker manusia. SCD dikaitkan dengan kecenderungan genetik untuk kanker pada tikus, dan diperlukan untuk transformasi sel in vitro dan untuk pertumbuhan sel-sel kanker prostat in vivo. Membungkam stabil SCD atau gangguan dari gen SCD pada tikus, blok sintesis lipid dan peningkatan β-oksidasi melalui aktivasi AMPK. Penghambatan SCD1 dengan perkembangan sel-siklus blok inhibitor kimia dan menginduksi kematian sel pada sel kanker paru.
Pentingnya sintesis membran sel-sel kanker di telah disorot oleh pengamatan bahwa ekspresi dan aktivitas kinase kolin, suatu enzim yang diperlukan untuk sintesis fosfatidilkolin dan fosfatidiletanolamin (fosfolipid utama yang ditemukan dalam membran sel) meningkat pada tumor dari beberapa jaringan dan berkorelasi dengan prognosis buruk. Kinase kolin memiliki aktivitas onkogenik ketika diekspresikan, menunjukkan bahwa sintesis fosfolipid adalah tingkat membatasi untuk transformasi.

Homeostasis energi
Sementara ada bukti kuat untuk kebutuhan de novo sintesis lipid untuk proliferasi sel kanker, itu tetap tidak terjelaskan mengapa permintaan lipid ditingkatkan ini tidak dapat dipenuhi oleh penyerapan lipid dari aliran darah. Oleh karena itu, masuk akal untuk berhipotesis bahwa proses sintesis lipid sendiri dapat berkontribusi pada fenotipe tumourigenic. Sel-sel kanker menggunakan sejumlah besar glukosa untuk tujuan energik dan biosintesis, sehingga tingkat produksi yang tinggi laktat dan sekresi. Hal ini memerlukan aktivasi mekanisme yang menyeimbangkan pH intraseluler dan dapat menyebabkan pengasaman lingkungan mikro tumor. Ada kemungkinan bahwa salah satu peran yang dimainkan oleh sintesis lipid, setidaknya dalam beberapa sel kanker dan kondisi, adalah sebagai penyerap karbon untuk menyerap kelebihan piruvat dan menghindari produksi laktat tetap mempertahankan tingkat glikolitik yang tinggi. Selain itu, juga dapat berkontribusi untuk redoks keseimbangan. Organisme hipoksia-toleran menggunakan NADP +, yang dihasilkan selama sintesis lipid, sebagai akseptor elektron ketika oksigen tidak tersedia dan telah diusulkan bahwa sel-sel kanker hipoksia dapat mengikuti strategi yang sama. Selain itu, dalam sel hipoksia, lipid sintesis yang diturunkan NADP + juga bisa membantu meningkatkan ketersediaan sitoplasma NAD + diperlukan untuk mempertahankan glikolisis. Ward & Thompson baru-baru ini mengusulkan bahwa diduga mitokondria-sitosol jemput NADPH mungkin ada, di mana sitosol NADP + digunakan oleh isositrat dehidrogenase-1 untuk menghasilkan α-ketoglutarat. Metabolit ini kemudian dapat diangkut ke mitokondria di mana reaksi terbalik baru-baru ini dijelaskan dikatalisis oleh isositrat dehidrogenase-2 mengkonversi kembali ke Isositrat dengan produksi seiring NADP +. Ketika oksigen tidak tersedia untuk mempertahankan fluks melalui rantai transpor elektron, rasio mitokondria NADH / NAD + meningkat dan karena itu kelebihan NADH kemudian dapat digunakan oleh mitokondria nikotinamida nukleotida transhydrogenase ] untuk mentransfer proton untuk NAPD + dan menghasilkan NAD + yang dapat dibuat tersedia untuk glikolisis melalui malat-aspartat atau angkutan gliserol fosfat. Sintesis lipid sehingga akan memberikan kontribusi baik untuk keseimbangan redoks antara sitoplasma dan mitokondria dan untuk memaksimalkan glikolisis.

Ketahanan terhadap stres oksidatif
Bukti terbaru menunjukkan bahwa de novo biosintesis lipid dalam sel-sel kanker dapat meningkatkan ketahanan terhadap stres oksidatif. Sel mamalia tidak efisien di mensintesis asam lemak tak jenuh ganda karena mereka tidak memiliki sebuah desaturase Δ3.Akibatnya, tingkat tinggi de novo sintesis lipid pada tumor meningkatkan jumlah relatif asam lemak jenuh dan tak jenuh tunggal, dibandingkan dengan yang diperoleh melalui diet. Tak jenuh ganda rantai asil-lebih rentan terhadap peroksidasi. Telah terbukti bahwa penghambatan sintesis lipid membuat sel-sel kanker rentan terhadap kematian sel yang disebabkan oleh stres oksidatif atau agen kemoterapi. Pengamatan menarik ini memerlukan penyelidikan lebih lanjut, tetapi menunjukkan bahwa penghambatan sintesis lipid dapat digunakan untuk meningkatkan efek kemoterapi.

Ketahanan terhadap stres energi
Sementara sebagian besar tumor menunjukkan tingkat tinggi penyerapan glukosa, yang memberikan kontribusi untuk mendukung kedua energik dan biosintesis kebutuhan mereka, beberapa jenis tumor menunjukkan peningkatan ketergantungan pada oksidasi lipid sebagai sumber energi utama mereka. Salah satu contohnya adalah tumor prostat, yang umumnya menampilkan tingkat rendah pemanfaatan glukosa, menunjukkan peningkatan penyerapan asam lemak, seperti palmitat, dan berlebih dari beberapa enzim β-oksidasi. Hal ini mungkin disebabkan oleh metabolisme khusus sel epitel prostat, yang mengeluarkan jumlah besar sitrat ke dalam cairan prostat. Selama transformasi, sel-sel kanker prostat mengaktifkan siklus TCA dan meningkatkan oksidasi sitrat.Selain itu, juga telah menunjukkan bahwa β-oksidasi diperlukan untuk proliferasi dan kelangsungan hidup sel-sel leukemia.
Aktivasi β-oksidasi mungkin penting untuk mendukung kelangsungan hidup sel kanker selama periode stres energi. Aktivasi konstitutif dari jalur PI3K / Akt peka sel haematopoietic penarikan glukosa atau pertumbuhan faktor. Namun, aktivasi β-oksidasi cukup untuk mempertahankan kelangsungan hidup sel di bawah kondisi ini. β-oksidasi juga telah ditunjukkan untuk berkontribusi produksi ATP dan ketahanan terhadap stres oksidatif dalam sel glioblastoma, dengan menyediakan substrat untuk NAPDH dan produksi glutathione, yang memungkinkan sel untuk menghapus spesies oksigen reaktif.

Signalling fungsi lipid
Peningkatan asam lemak dan kolesterol biosintesis, serta mobilisasi lemak-asam bebas dari triacylglycerides, dapat menyebabkan peningkatan kadar lipid dengan fungsi sinyal yang dapat berkontribusi terhadap berbagai aspek pembentukan tumor.
Kolesterol merupakan komponen penting dari microdomains kaya kolesterol, yang disebut rakit lipid, yang mengkoordinasikan aktivasi jalur sinyal transduksi-reseptor-mediated. Selain itu, zat antara sintesis kolesterol, farnesyl-pirofosfat, diperlukan untuk prenilasi protein. Beberapa protein dengan fungsi sinyal penting dimodifikasi dengan penambahan rantai isoprenoid. Farnesylation penting untuk kegiatan Ras dan Rheb protein, sedangkan geranyl-geranylation diperlukan untuk Rho, Rac dan aktivitas Cdc42. Telah terbukti bahwa inaktivasi penekan tumor retinoblastoma menyebabkan penuaan dengan meningkatkan prenilasi dari N-Ras melalui E2 transkripsi faktor-dependent aktivasi SREBP.
Lipid juga membentuk dasar struktural hormon parakrin dan faktor pertumbuhan, termasuk prostaglandin, leukotrien, asam lyophosphatidic (LPA) atau hormon steroid. Prostaglandin dan leukotrien yang berasal dari asam arakidonat 20-karbon unit, yang dihasilkan dari phosphoglycerides oleh aksi phospholipases A 2 dan C. sintesis prostaglandin melibatkan enzim siklooksigenase 2, yang telah terlibat dalam peradangan dan interaksi tumor / stroma yang mempromosikan pertumbuhan tumor, neovaskularisasi dan penyebaran metastasis. LPA adalah fosfolipid yang larut dalam air terdiri dari gliserol, rantai asam lemak tunggal dan gugus fosfat. LPA merangsang proliferasi sel, kelangsungan hidup dan migrasi melalui regulasi reseptor G-protein-coupled. Produksi menyimpang dari LPA dapat berkontribusi untuk inisiasi kanker dan progresi.
Sebuah studi terbaru menunjukkan bahwa modulasi tingkat lemak-asam bebas dapat mempengaruhi sintesis hormon lipid. MAGL yang diekspresikan dalam baris sel kanker yang agresif dan dalam tumor ovarium maju, sehingga kadar lemak bebas-asam, LPA dan prostaglandin. Penghambatan MAGL berkurang migrasi sel, invasi dan kelangsungan hidup. Namun, efek negatif dari penghambatan MAGL pada pertumbuhan tumor in vivo dihapuskan ketika tikus terus diet tinggi lemak, menunjukkan bahwa lipid diet dapat mempengaruhi sinyal proses tumor-mempromosikan.

Penutup
Beberapa dekade terakhir, kerja mulai mengungkapkan pentingnya lipid pada mata kuliah biologi terhadap penyakit kanker. Teknik diagnostik baru, seperti berbasis asetat tomografi emisi positron, sudah memberikan wawasan baru ke dalam metabolisme lipid pada tumor, dan inhibitor FASN dianggap sebagai agen antikanker yang menjanjikan yang telah terbukti efektif in vitro dan dalam model xenograft. Namun, interaksi kompleks antara sinyal onkogenik dan metabolisme lipid, dan spektrum besar fungsi lipid di tingkat seluler dan organisme, menyoroti pentingnya pemahaman yang lebih rinci dari perubahan metabolisme lipid pada kanker. Metabolisme lipid menargetkan mungkin juga menawarkan strategi terapi baru untuk pengobatan kanker.

Referensi
1. Media G, Thomas A & Weinhouse S (1953) Metabolisme jaringan neoplastik.IV.Sebuah studi sintesis lipid di iris jaringan neoplastik di Cancer Res 13, 27 vitro - 29..
2. Kuhajda FP, Jenner K, Kayu FD, Hennigar RA, Jacobs LB, Dick JD & Pasternack GR (1994) asam lemak sintesis: target selektif potensial untuk terapi antineoplastik Proc Natl Acad Sci USA 91, 6379-6383..
3.Menendez JA & Lupu R (2007) Fatty acid synthase dan fenotip lipogenik dalam patogenesis kanker Nat Rev Kanker 7, 763 -.777.
4. Li JN, Mahmoud MA, Han WF, Ripple M & Pizer ES (2000) Sterol peraturan elemen-binding protein-1 berpartisipasi dalam regulasi asam lemak sintase ekspresi di neoplasia kolorektal Exp Sel Res 261, 159 -. 165.
5. Swinnen JV, Vanderhoydonc F, Elgamal AA, Eelen M, Vercaeren saya, Joniau S, Van Poppel H, Baert L, Goossens K, Heyns Wet al. (2000) aktivasi Selektif asam lemak sintesis jalur kanker prostat manusia. Int J Kanker 88, 176-179.
6. Yoon S, Lee MY, Taman SW, Bulan JS, Koh YK, Ahn YH, Taman BW & Kim KS (2007) Up-regulasi asetil-CoA karboksilase dan asam lemak sintase oleh faktor pertumbuhan epidermal manusia reseptor 2 di tingkat translasi di sel kanker payudara J Biol Chem 282, 26122 -. 26131.
7. Bauer DE, Hatzivassiliou G, Zhao F, Andreadis C & Thompson CB (2005) ATP liase sitrat merupakan komponen penting dari pertumbuhan sel dan transformasi Onkogen 24, 6314 -. 6322.
8. Hatzivassiliou G, Zhao F, Bauer DE, Andreadis C, Shaw AN, Dhanak D, Hingorani SR, Tuveson DA & Thompson CB (2005) ATP penghambatan liase sitrat dapat menekan pertumbuhan sel tumor kanker Sel 8, 311 -. 321.
9. Beckers A, organe S, Timmermans L, Scheys K, Peeters A, Brusselmans K, Verhoeven G & Swinnen JV (2007) penghambatan Kimia asetil-CoA karboksilase menginduksi penangkapan pertumbuhan dan sitotoksisitas selektif pada sel kanker Kanker Res67, 8180 -. 8187 .
10.Tamura K, Makino A, Hullin-Matsuda F, Kobayashi T, Furihata M, Chung S, Ashida S, Miki T, T Fujioka, Shuin T et al. (2009)Novel enzim lipogenik ELOVL7 terlibat dalam pertumbuhan kanker prostat melalui jenuh panjang metabolisme asam lemak-rantaiKanker Res 69, 8133 -. 8140.
11.Kamphorst JJ, Fan J, Lu W, White E & Rabinowitz JD (2011) resolusi analisis spektrometri massa kromatografi tinggi Liquid metabolisme asam lemak Anal Chem 83, 9114 -. 9122.
12.Hasil penuaan Quijano C, Cao L, Fergusson MM, Romero H, Liu J, Gutkind S, Rovira II, Mohney RP, Karoly ED & Finkel T (2012)Onkogen-induced di metabolik yang ditandai dan perubahan bioenergi Siklus Sel 11, 1383. - 1392.
13.Chang TY, Chang CC, Ohgami N & Yamauchi Y (2006) Kolesterol penginderaan, perdagangan, dan esterifikasi Annu Rev Sel Dev Biol 25, 129 -. 157.
14.Lingwood D & K Simons (2010) rakit lipid sebagai prinsip membran-mengorganisir Ilmu 327, 46 -. 50.
15.Konstantinopoulos PA, Karamouzis MV & Papavassiliou AG (2007) modifikasi Post-translasi dan regulasi RAS superfamili dari GTPases sebagai target antikanker Nat Rev Obat Discov 6, 541 -. 555.
16.Hager MH, Solomon KR & Freeman MR (2006) Peran kolesterol dalam kanker prostat Curr Opin Clin Nutr Metab Perawatan 9,379 -. 385.
17.Clendening JW , Pandyra A , Boutros PC , El Ghamrasni S , Khosravi F , Trentin GA , Martirosyan A , Hakem A , Hakem R ,Jurisica saya et al. ( 2010 ) Dysregulation dari jalur mevalonate mempromosikan transformasi . Proc Natl Acad Sci USA 107 ,15.051 - 15.056 .
18. Rao S , M Lowe , Herliczek TW & Keyomarsi K ( 1998 ) Lovastatin dimediasi G1 penangkapan di sel payudara yang normal dan tumor adalah melalui penghambatan aktivitas Cdk2 dan redistribusi p21 dan p27, independen dari p53 . Onkogen 17 , 2393 -2402 .
19. Gray-Bablin J , Rao S & Keyomarsi K ( 1997 ) induksi Lovastatin dari cyclin-dependent kinase inhibitor pada sel payudara manusia terjadi secara siklus-independen sel . Kanker Res 57 , 604 - 609 .
20.Newman A , Clutterbuck RD , Powles RL , Catovsky D & Millar JL ( 1997 ) Perbandingan efek 3-hidroksi-3-methylglutaryl koenzim A (HMG-CoA) reduktase simvastatin, lovastatin dan pravastatin pada tulang leukemia dan normal progenitor sumsum .Leuk Limfoma 24 , 533 - 537 .
21.Kodach LL , Jacobs RJ , Voorneveld PW , Wildenberg ME , Verspaget HW , van Wezel T , Morreau H , Hommes DW ,Peppelenbosch MP , van den Brink GR et al. ( 2011 ) Statin menambah chemosensitivity sel kanker kolorektal mendorong pemrograman ulang epigenetik dan mengurangi kolorektal kanker sel 'stemness' melalui morphogenetic tulang protein jalur . Gut60 , 1544 - 1553 .
22.Kornblau SM , Banker DE , Stirewalt D , Shen D , E Lemker , Verstovsek S , Estrov Z , Faderl S , Cortes J , Beran M et al. (2007 ) Blokade perubahan defensif adaptif dalam serapan kolesterol dan sintesis dalam AML oleh penambahan pravastatin untuk idarubicin + dosis tinggi Ara-C: tahap 1 penelitian . Darah 109 , 2999 ​​- 3006 .
23.Graf H , Jungst C , Straub G , Dogan S , Hoffmann RT , Jakobs T , Reiser M , Waggershauser T , Helmberger T , Walter A et al.( 2008 ) Chemoembolization dikombinasikan dengan pravastatin meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler . Pencernaan 78 , 34 - 38 .
24.Bonovas S, Filioussi K, Flordellis CS & Sitaras NM (2007) Statin dan risiko kanker kolorektal: meta-analisis dari 18 studi yang melibatkan lebih dari 1,5 juta pasien J Clin Oncol 25, 3462-3468..
25.Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J & White CM (2006) Statin dan risiko kanker: meta-analisis JAMA 295, 74-80..
26.Bardou M , Barkun A & M Martel ( 2010 ) Pengaruh terapi statin pada kanker kolorektal . Gut 59 , 1572 - 1585 .
27.El-Serag HB , Johnson ML , Hachem C & Morgana RO ( 2009 ) Statin berhubungan dengan penurunan risiko karsinoma hepatoseluler dalam kohort besar pasien dengan diabetes . Gastroenterology 136 , 1601 - 1608 .
28.Ahern TP , Pedersen L , terpal M , Cronin-Fenton DP , Garne JP , Silliman RA , Sorensen HT & Lash TL ( 2011 ) resep statin dan risiko kekambuhan kanker payudara: sebuah studi kohort prospektif nasional Denmark . J Natl Cancer Inst 103 , 1461 -1468 .
29.Farese RV Jr & Walther TC ( 2009 ) Lipid tetesan akhirnya mendapatkan RESPECT sedikit . Cell Yang 139 , 855 - 860 .
30.Accioly MT , Pacheco P , Maya-Monteiro CM , Carrossini N , Robbs BK , Oliveira SS , Kaufmann C , Morgado-Diaz JA , Bozza PT & Viola JP ( 2008 ) badan lipid adalah waduk siklooksigenase-2 dan situs prostaglandin E2- sintesis dalam sel-sel kanker usus besar . Kanker Res 68 , 1732 - 1740 .

0 Response to "Metabolisme lipid pada kanker"

Posting Komentar

Langganan: Posting Komentar (Atom)